1針3萬美元印度是CAR-T價格降下的

2024-04-05 | 來源: 氨基觀察 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

技術驅動下，細胞療法成為繼小分子和大分子領域之後，生命科學一個新風口。不過，如何降低細胞療法的生產成本、提升規模化生產能力，是擺在所有企業面前的難題。

作為腫瘤治療的革命性手段，CAR-T療法的前景毋庸置疑。但高昂的價格使得全世界絕大多數的患者無法獲得這些拯救生命的療法。這由此帶來了人們對於高昂醫療成本和藥物公平可及的探討。

藥企也在不斷努力。目前看，CAR-T的百萬天價，率先被印度人打下來了。

3月21日，Nature發表的一篇文章指出，印度ImmunoACT開發的CAR-T療法（NexCAR19）單次治療費用僅3萬~4萬美元，約合20萬~30萬元人民幣，是現有CAR-T療法價格的十分之一。

巴西也希望在政府支持下，通過本土化生產，開發出一款3.5萬美元的CAR-T療法。

回到國內來說，CAR-T療法的前景與困境同樣並存。但是，在諸多入局藥企的努力下，商業化、原材料國產化替代程度提升，生產工藝優化等等，任何一個環節的改善，都有可能帶來CAR-T療法價格與成本的大幅下降。

CAR-T療法接下來的發展，注定更加激烈與精彩。去年，國產CAR-T療法降到100萬元以內，似乎並未帶來太多改變，但未來降到30萬元以內呢？

一、CAR-T低價計劃

3月26日，美國一家非營利組織Caring Cross宣布與巴西衛生部所資助的基金會Funda??o Oswaldo Cruz（Fiocruz）達成合作，共同開發用於白血病、淋巴瘤和艾滋病相關的CAR-T細胞療法。

雙方合作的第一個項目，是推出3.5萬美元/針的CAR-T療法，用於治療白血病和淋巴瘤。在其介紹中，Caring Cross開發的慢病毒載體制造工藝，可以做到顯著降低制造CAR-T細胞治療產品的材料成本。再加上CAR-T產品的巴西本地制造還巴西政府的支持，最終實現產品成本約為美國和歐洲目前批准的CAR-T療法價格的十分之一。

在當地生產的情況下，該治療將免費提供給民眾，巴西公共衛生系統的費用將降至3.5萬美元。

Caring Cross是一個非營利組織，近年來尤其強調提高CAR-T療法和幹細胞基因療法等先進藥物的可及性。而Caring Cross創立的Vector BioMed，則是一家營利性質的CDMO公司，專門從事提供慢病毒載體制造解決方案。

Vector Biomed由基因治療先驅Boro Dropuli?共同創立，他還是Lentigen的創始人，後者為諾華的Kymriah開發了慢病毒載體。

相比巴西，印度的低價CAR-T計劃已經落地。

去年10月，印度藥品監管機構批准NexCAR19用於治療15歲及以上患者的B細胞淋巴瘤和B急性淋巴細胞白血病。這是一款由印度理工學院孟買分校孵化的生物科技公司ImmunoAct，研發的靶向CD19的CAR-T療法，也是印度首個獲得批准的CAR-T療法。

去年12月，ImmunoACT開始向付費患者提供這種療法，現在它每月在全國各地的醫院治療大約二十多人。

價格方面，生產的NexCAR19單次治療成本在3萬美元至4萬美元之間，不包含住院治療費用。盡管如此，這一價格相比於目前商業CAR-T療法，37萬美元至53萬美元之間的價格，已經足夠便宜。

價格如此之低，NexCAR19的療效能打嗎？

NexCAR19獲批是基於在印度進行的兩項小型臨床試驗的結果。該試驗納入64名晚期淋巴瘤或白血病患者。根據2023年12月在美國血液學會會議上提交的試驗結果，在這兩項試驗中，NexCAR19治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者的客觀緩解率達67%，完成緩解率為52%。

安全性方面，NexCAR19因ICANS的缺失、細胞減少的持續時間較短以及3/4級CRS的發生率較低。

ImmunoACT表示，這是因為NexCAR19與美國其他獲批的CAR-T療法相似，但在關鍵方面卻截然不同。在現有的商業療法中，CAR末端的抗體片段通常來自小鼠，這限制了其耐久性，因為免疫系統將其識別為外來的並最終消除它。因此，在NexCAR19中，ImmunoACT將人類蛋白質添加到小鼠抗體中，以逃脫免疫系統的攻擊。

關於NexCAR19的成功推出，巴西聖保羅腫瘤集團的血液學家雷納托·庫尼亞表示，“這是一個非常積極的消息”，印度的產品可以為其他低收入和中等收入國家提供先進的細胞療法鋪平道路。

那麼問題來了，當全世界的CAR-T療法，因其制備成本等種種因素，價格居高不下之際，印度是怎麼把價格打下來的呢？??

二、印度的三板斧

ImmunoAct將實現成本大幅降低的原因，總結為三點。

首先，為了削減成本，該團隊完全在印度開發、測試和制造該產品，本土的勞動力比高收入國家便宜。

印度本土人力成本更低這是毋庸置疑的。事實上，過去多年來，國內生物科技的蓬勃發展，也受益於這種勞動力紅利。

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在Caring Cross與巴西Fiocruz合作中，同樣提到通過巴西本土化生產能夠大幅降低成本。

即所謂的床旁制造。對於離體基因治療（包括CAR-T細胞），患者細胞被提取並冷凍保存，然後被運送到由提供治療的公司運營的集中設施，這些設施通常在歐洲、美國或中國。如果患者碰巧遠在巴西、印度或烏幹達等地，將會產生高昂的額外費用。床旁制造可以改變這種狀況。

其次，ImmunoAct表示找到了更便宜的方式來大規模生產工程化細胞，可以進一步降低成本。

關於這一點，或許可以參考2022年印度韋洛爾基督教醫學院院長Vikram Mathews領導的一項分析。

這項分析是該學術健康中心I期臨床試驗臨床前安全性測試的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自動封閉系統，避免了對工業級潔淨室的需求，因為通常來說潔淨室的維護費用很高。這樣一來，在印度可以以35107美元的價格生產即時CAR-T細胞。

但人力生產成本只是一部分，對於CAR-T療法來說，耗材帶來的成本更高。

眾所周知，細胞療法產業化過程中，病毒載體的生產是其中最難的環節之一。而且病毒載體制備價格高，約占CAR-T總體生產成本的40%。

去年，海外生物科技媒體Fierce Pharma報道稱，傳奇生物/強生的CAR-T療法，或因病毒載體供不應求導致產能不足，只能暫停進軍英國市場。

這意味著，要想在CAR-T療法領域出人頭地，不僅需要解決研發問題，還必須解決病毒載體的供應和成本問題。

關於這一點，ImmunoAct表示，為了將CAR引入T細胞，研究人員通常使用慢病毒載體。這很昂貴，在美國，為50人的試驗購買足夠的慢病毒載體可能花費高達80萬美元，而ImmunoACT的科學家自己制造了這種基因遞送載體。

ImmunoAct創始人Purwar曾表示，發展本地知識產權（IP）是向服務不足的人群提供創新療法的一步。“我們降低這些高端技術成本的唯一方法是擁有這些技術。”

在過去的十年中，他和他的團隊獲得了三項專利，涉及新版CAR載體（一種專有的慢病毒基因遞送載體）和制造工藝。根據谷歌專利，2019年印度理工學校孟買分校便提交了一份《一種新型人源化抗CD19嵌合抗原受體及其核酸序列及其制備方法》專利申請。

Purwar表示，他的目標是擁有所有知識產權，即是為了降低成本，也希望在其他國家進行商業化。目前其專利正在美國申請。

三、國內的產業突圍賽

此前，泰國瑪希隆大學的研究人員開發了一種抗CD19 CAR-T療法，並授權給泰國的Genepeutic Bio公司。該療法預計通過降低慢病毒載體的成本，能使產品價格降低80%，預計將於今年底在泰國獲批。

Genepeutic Bio本身也是一家CDMO，擁有泰國首個獲得 GMP 認證的細胞和基因治療制造工廠。可以看到，不管是巴西、印度還是泰國，降低CAR-T療法價格的方式核心均離不開慢病毒載體。

正如前文所說，病毒載體生產產能緊張、供不應求，造成這一現象的原因與病毒載體的生產工藝密切相關。

通過特定的方法，才能將病毒轉化為安全有效的載體。這也是細胞療法生產過程中的技術壁壘最高的一環。目前，上市的CAR-T療法在病毒載體制備方面，多采用“瞬時轉染”技術，即直接將包含目的基因和包裝輔助蛋白基因的質粒DNA轉染到宿主細胞中，瞬時包裝出病毒載體。

“瞬時轉染”技術的規模放大受到制劑耗材價格昂貴的限制。轉染過程中需要大量質粒，而質粒的售價極為高昂。因為質粒產業化難度較高，符合GMP要求的質粒，在產能不足時可能飆升至每克10至30萬美元。如此高昂的質粒價格，使得病毒載體成本居高不下。

復雜的技術機制，高門檻的工藝開發和大規模生產需求，加上細胞療法公司大多為初創企業，產業化經驗有限等因素，使得不少公司選擇病毒載體CDMO外包。據J.P.Morgan統計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統生物制劑的35%。

外包也意味著會增加生產的流程和成本，某種程度上，也等於將命運交到別人手中。在經歷病毒載體短缺危機後，強生/傳奇決定自行生產病毒載體。

回到國內來說，CAR-T企業也均在努力打破CAR-T療法當前面臨的困境。

由於高價導致的可及性難題，藥企一直想辦法解決。除了推動產品進入商保，今年1月，復星凱特還進行創新支持嘗試，推出按療效價值支付計劃，假如3個月沒達到完全緩解指標，患者自費購藥款將退還一半，最高可返還60萬元。

這已經是很大的進步，但還遠遠不夠。

目前來看，產業技術的更新是最有可能的破局點。定制化生產、昂貴的上游原材料和生產設備、復雜的供應鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價格居高不下的核心原因，自然也是改進的方向。

原材料國產化替代程度提升，生產工藝優化等等，任何一個環節的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產品的價格在現有價格基礎上大幅下降，再結合惠民保商業保的多種保障，CAR-T成為大部分患者可及的療法並非遙不可及。

目前，包括藥明巨諾、恒潤達生、科濟藥業等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅，希望能夠帶來更低的生產成本，惠及更多患者。

與此同時，也有部分藥企在技術層面嘗試突圍，在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細胞治療產品方式，以降低最終的生產成本。

面對行業困境，一場打破瓶頸的產業突圍賽早已打響。期待隨著國內藥企的持續探索，CAR-T療法在國內的可及性得到持續提升。