中國科學家研發出新一代艾滋病疫苗擺脫“恐艾”還有多遠？(圖)

2024-02-27 | 來源: 醫學界 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

近日，香港大學醫學院宣布，開發的艾滋病疫苗pRhPD1-p27取得重大突破，在無需抗病毒藥物治療的情況下，實現了超過6年艾滋病預防及病毒控制。

pRhPD1-p27是一類PD-1增強型DNA艾滋病疫苗，由港大醫學院艾滋病研究所自主研發，與傳統疫苗相比，它具有更強的免疫原性和針對病毒感染的保護功效。動物試驗顯示，接種疫苗的猴子在被高劑量艾滋病毒攻擊後，首先出現了病毒血症峰值，隨後病毒載量下降到持續不可檢出的水平。

在無需抗逆轉錄病毒（ART）治療的情況下，四只猴子2年裡體內艾滋病毒（HIV）被有效抑制，其中一些猴子超過6年仍未出現反彈。“研究結果令人鼓舞，將來可單獨使用，或結合其他策略治療HIV感染者。”研究領導者、港大醫學院艾滋病研究所陳志偉教授表示。

事實上，隨著20世紀末“高效抗逆轉錄病毒治療”（HAART）問世，艾滋病早已不是絕症，甚至能達到臨床指標上的“不具備傳染性”，感染者壽命接近常人。同時，近年來“單抗聯合治療”興起，在此前一項臨床試驗中，幾名HIV感染者在停藥後2年仍實現HIV的完全抑制。

“近年來，各種為實現HIV功能性治愈的新型治療方式不斷湧現，很多已進入臨床試驗階段，但仍沒有找到一種能‘徹底控制’的方式。”深圳市第三人民醫院院長盧洪洲教授告訴“醫學界”，深圳三院合作參與了 pRhPD1-p27的臨床試驗研究。“主要難點包括耐藥機制、HIV儲存庫認識不全、缺乏靶向免疫系統的有效策略等。”

艾滋病疫苗的攻關道路同樣艱難，至今40年的開發歷史，歷經3代研發，臨床試驗卻屢屢受挫。就在去年年初，強生（J&J）宣布，旗下備受關注的HIV疫苗“Mosacio”在III期試驗中效果不佳，臨床試驗停止。

截至目前，全球有數十種HIV疫苗管線仍在推進之中。疫苗發揮作用需針對特異性位點，HIV卻通過不斷變異逃避疫苗和免疫系統的監視。新一代艾滋病疫苗是否有望破局，人類離徹底攻克艾滋病還有多遠？“醫學界”對話了盧洪洲教授。

盧洪洲教授

醫學界：40年來，有上百款艾滋病疫苗進入臨床試驗，但尚無成功案例，原因是什麼？

盧洪洲：多年來，艾滋病疫苗研發一直面臨著與其他感染性疾病疫苗不同的獨特挑戰。首先是HIV具有極高的遺傳變異性，不同亞型之間差異較大，這使得疫苗難以覆蓋所有變異形式的感染。

同時，HIV的免疫逃逸能力也非常強，可以逃避宿主免疫系統的攻擊，比如它能在體內迅速變異，並隱藏於宿主細胞內，增加了疫苗設計的難度。相比其他病毒，自然感染HIV後人體的免疫系統通常無法有效清除病毒，這使得對免疫系統的有效激活更加困難。

缺乏有效的動物模型也增加了疫苗的開發難度，目前尚未有能夠完全模擬HIV感染和疫苗效果的動物模型，使得臨床試驗和疫苗評估更為困難。

第一代艾滋病疫苗采取滅活病毒、減毒病毒等傳統制備路線，刺激免疫系統產生抗體和T細胞反應。

隨著技術革新，目前主流的研發賽道集中在多種技術手段和平台，包括重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗）和整合疫苗等。這些技術手段和平台針對HIV的不同特征和傳播方式，期望未來能為全球應對HIV提供更為有效的預防和控制手段。

醫學界：疫苗分為預防型和治療型，目前艾滋病疫苗的研發集中在哪一方面？

盧洪洲：目前，大多數研發中的艾滋病疫苗屬於預防型疫苗，這類疫苗通過產生針對HIV的抗體和T細胞反應，以防止病毒入侵和擴散。

第二種是“治療控制型”疫苗，這類疫苗的原理是激活免疫系統，增強消滅病毒的能力，或控制病毒的體內復制，幫助HIV感染者減緩疾病進展，並降低傳播風險。

而此次在我院合作開展研究的pRhPD1-p27則屬於“治療型疫苗”，通過增強宿主HIV特異性免疫應答，最終目標是幫助宿主清除病毒，實現艾滋病的治愈。

醫學界：相比其他艾滋病疫苗，pRhPD1-p27主要的創新和突破點是什麼？

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盧洪洲：pRhPD1-p27是“PD-1增強型DNA疫苗”，屬於靶向樹突狀細胞（DC）的新一代疫苗，突破和創新點主要有三個方面。

首先這款疫苗是通過表達融合可溶性PD-1後，與表達PD-1配體的DC細胞結合，高效快速招募抗原提呈細胞，增強抗原特異性CD4和CD8+T細胞免疫應答。

其次，通過機器學習，我們采用新的“馬賽克疫苗”設計理念，篩選出優勢抗原表位。在539個HIV-1毒株中，兩種馬賽克p41抗原對9個氨基酸長的潛在T細胞表位，共有70％實現了完全匹配，有96％實現了至少7個氨基酸的匹配。對我國流行的HIV-1毒株中潛在T細胞表位有很高的覆蓋率，理論上可誘導產生廣譜的交叉免疫反應。

疫苗接種方式也作出了創新，在傳統肌肉注射的基礎上，聯合使用電脈沖核酸藥物導入系統，可以瞬間打開待輸送組織部位的細胞膜，直接將DNA輸送入細胞內部。

值得一提的是，基於PD-1增強DNA疫苗技術平台，香港大學還在開發治療各類疾病，比如腫瘤的DNA疫苗。

醫學界：此次的“超6年HIV感染預防和控制”，這一數據意味著什麼？

盧洪洲：在未聯合使用抗逆轉錄病毒療法的情況下，成功抑制病毒6年，說明這些猴子已實現了HIV功能性治愈。這是當前HIV疫苗研發領域一個極其令人鼓舞的動物試驗結果。

但需要明確的是，人類和非人動物的免疫系統存在差異，特別是關於HIV的應對和復制過程，動物模型可能無法完全模擬人體免疫系統對HIV的反應。

目前全球尚未有經嚴格隨機對照臨床試驗，在大規模人群中驗證出可達到此類水平的艾滋病疫苗。大部分候選疫苗主要集中在中期（Phase II)和早期(Phase I)研究，離在人體中復制相同療效尚有一定距離。但這是我們的最終目標。

醫學界：除了疫苗，目前深圳三院在HIV感染預防和治療上還有哪些探索？

盧洪洲：實現艾滋病的“根治”或“功能性治愈”，是當下艾滋病研究領域的熱點和難點，我們開展了多項課題，比如對HIV潛伏感染關鍵機制網絡及潛在新靶標的探索等，接連發表了多項研究結果，將為開發抗HIV潛伏治療策略提供新的靶標。

我們還建立了HIV-1的高效潛伏激活劑篩選，以及HIV-1儲存庫臨床檢測技術，大大提高了准確度和靈敏度。此外，我們通過研究建立了HIV儲存庫-潛在生物標志物篩選體系，深入研究了HIV-1潛伏激活的機制。

在“功能性治愈”上，我院也牽頭了多項臨床試驗，包括中藥甘遂、PD-L1抗體聯合西達苯胺及多功能M10CAR-T，對於HIV潛伏再激活的臨床研究。

醫學界：放眼全球，預防和徹底控制艾滋病進展到哪一步了？人類離攻克艾滋病還有多遠？

盧洪洲：目前，暴露前預防（PrEP）藥物的應用，使得HIV非傳播風險人群能夠顯著降低感染風險。

而對於感染者，通過長期的HAART治療，許多人已實現接近正常的壽命。疫苗領域，數個產品也進入了臨床試驗階段。

預計在未來一段時間內，結合PrEP和抗病毒治療，依然是艾滋病防控的主要手段之一，兩者可以協同作用，最大程度降低感染風險和病情控制。而單抗聯合治療，尤其是長效病毒控制策略，能在減少給藥頻率的同時，保持良好的病毒控制效果，對於提高患者依從性、降低耐藥發生率具有重要意義。

至於疫苗，鑒於其對根除或顯著降低總體感染率的巨大潛力，將是艾滋病防控的理想目標。盡管尚未實現廣泛應用，但持續的投資與研究有可能在未來幾年內推動突破性進展。

HIV功能性治愈的臨床試驗開展尚存在難點，比如缺乏能夠監測和預測HIV-1治愈性策略的方法或標志物、缺乏安全開展功能性治愈臨床試驗的標准，未來也還需將社會、行為和倫理研究作為HIV治愈類臨床研究的一部分。

總之，在“無艾”的科研道路上，科學家還需不斷攻克難關，實現對HIV感染的全方位預防和治愈。隨著科學技術的發展和國際合作加強，這一目標有望在未來逐步變為現實。