興趣愛好: 哈佛華裔博後一篇Science找到真愛

2023-09-09 | 來源: 科學網 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

然而，蛋白酶體也會在沒有泛素標簽的情況下幫助降解蛋白質。對此，科學家們一直懷疑，還有另一種不同於傳統泛素化的蛋白質降解機制。雖然存在零星的文獻表明，蛋白酶體可以直接降解未標記的蛋白質，但沒有人知道這是如何發生的。

“當時能找到的相關文獻，總共也就10篇左右。”這完全在古欣的意料之外，也預示著某種令所有科學家倍感興奮的開創性。因此，下手要快。

古欣知道，做分子生物學研究，速度是極其關鍵的因素。“我們一直很擔心，因為總覺得發現新蛋白、新功能這種事情，別人也一樣在做，很容易被搶去先機。”但作為一個北京姑娘，單刀直入恰好是古欣與生俱來的天賦。

拋除一切雜念，開始做。

要想拿下一項開創性的工作，首先必須搞明白它“拒人於千裡之外”的原因。古欣分析了前輩們的所有成果，發現他們之所以沒能解開轉錄因子降解的秘密，主要卡在兩個地方。

首先，細胞中一定存在專職引渡瀕死蛋白的某種“死神”角色。但受限於過往的技術水平，科學家們顯然還沒能發現它。

另外，要想揭開轉錄因子降解的科學機制，就必須借助一些數量基礎龐大、可觀測的技術手段及工具，憑此來論證因果關系，從而得出扎實、完整的實驗結論。

不難看出，兩道難題都和技術有關。這意味著古欣要拿下的，必定是一項交叉研究。

命運總會在不經意間抖落一些橄欖枝。當時，古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛醫學院的著名遺傳學家Stephen J. Elledge麾下讀博，Stephen恰好又格外擅長大規模的遺傳學篩查。如果能和Elledge實驗室合作，古欣將有更大概率來發現那枚被很多人苦苦尋覓的關鍵蛋白分子。

於是，一項哈佛醫學院2個頂尖實驗室之間的交叉研究項目，便在古欣和Christopher這對情侶的共同努力下促成了，並於2022年初正式啟動。

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一邊是來自Greenberg實驗室的高精尖生化手段，一邊是來自Elledge實驗室的超強大規模遺傳篩查技術，在雙方團隊的全力支持下，古欣和Christopher 很快便發現了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。

降解的故事終於迎來了它的主角。這還意味著，科學界將有可能首次發現一種有別於傳統泛素化修飾的蛋白質降解新機制。

簡單且優雅

早在2022年8月，古欣和Christopher就發現了Midnolin蛋白，隨後便被卡住了。對於該如何揭示Midnolin介導蛋白降解的具體機制，他們犯起了難。

研究陷入困境，古欣卻並不慌張。她靜下心來，開始廣泛尋找解決方法。終於，一款名為“Alpha Fold”的AI軟件闖入了她的視野。

“它幫了一個大忙。”這是一款專做蛋白結構預測的軟件，當時才剛剛上線。古欣和Christopher驚喜地發現，這款軟件恰好能幫他們預測出Midnolin蛋白介導降解的具體機制。而軟件中預測的突變後結合位點及方式，都是可以被驗證的。

在“Alpha Fold”的幫助下，研究團隊發現，擁有467個氨基酸的Midnolin蛋白其實由3個區段構成。

一個區段和盛放死去蛋白質的“垃圾桶”密切相關，一個區段則直接負責與上百種降解底物的結合，古欣將其形象地命名為“catch domain”。這是Midnolin蛋白能夠幫助其他蛋白質降解的關鍵所在。它像極了一位靈活的“捕手”，抓住其他蛋白質，將它們直接喂入蛋白酶體，再由後者將它們降解。