興趣愛好: 哈佛華裔博後一篇Science找到真愛

2023-09-09 | 來源: 科學網 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

8月25日凌晨，論文解禁。看到自己關於蛋白質降解新機制的研究成果出現在Science網站上，古欣長舒一口氣。這項耗時近兩年的工作終於畫上了句號，也為她本已足夠精彩的履歷又綴下一顆明珠。

北大畢業、MIT直博、哈佛醫學院博士後，盡管“出道即巔峰”，但對古欣而言，這篇論文仍然是她科學生涯中一道獨一無二的一筆。

剛滿30歲的古欣，因這篇論文找到了自己的人生伴侶，與另一位共同第一作者結為夫妻。

古欣

古欣發表在Science上的論文

尋找“死神”蛋白

當動植物受到外界刺激時，會做出一定的適應性變化來響應環境，從而更好地生存。從分子層面來看這個過程，就是外界刺激能激活或抑制生物體內的轉錄因子蛋白，從而調節下游基因的轉錄，讓生物表現出相應的變化。

古欣的博士後導師、哈佛醫學院神經生物學教授Michael E. Greenberg便是第一批研究轉錄因子的科學家之一。但在過去40多年裡，無論是導師Michael，還是其他熱衷於研究轉錄因子的生物學家，都主要聚焦在轉錄因子的激活機制上。至於這些“短命”的轉錄因子被激活表達後是如何降解消失的？則鮮有學者得出結論。

古欣在研究生期間便意識到了這片空白。於是，在進入Michael的實驗室大約半年後，她便下定決心，要把轉錄因子的“終場戲份”續寫完整。

古欣的導師Michael E. Greenberg，圖源：Greenberg實驗室官網

眾所周知，細胞能夠通過一種叫做“泛素”的小分子來標記及分解蛋白質，用類似“打標簽”的方式來告訴蛋白酶體，細胞已經不再需要這些蛋白質了，蛋白酶體就會破壞掉它們並丟進“垃圾桶”。哈佛醫學院的已故教授Alfred Goldberg是這項“垃圾桶”機制研究的開山鼻祖，同時也是古欣最敬重的科研前輩之一。

然而，蛋白酶體也會在沒有泛素標簽的情況下幫助降解蛋白質。對此，科學家們一直懷疑，還有另一種不同於傳統泛素化的蛋白質降解機制。雖然存在零星的文獻表明，蛋白酶體可以直接降解未標記的蛋白質，但沒有人知道這是如何發生的。

“當時能找到的相關文獻，總共也就10篇左右。”這完全在古欣的意料之外，也預示著某種令所有科學家倍感興奮的開創性。因此，下手要快。

古欣知道，做分子生物學研究，速度是極其關鍵的因素。“我們一直很擔心，因為總覺得發現新蛋白、新功能這種事情，別人也一樣在做，很容易被搶去先機。”但作為一個北京姑娘，單刀直入恰好是古欣與生俱來的天賦。

拋除一切雜念，開始做。

要想拿下一項開創性的工作，首先必須搞明白它“拒人於千裡之外”的原因。古欣分析了前輩們的所有成果，發現他們之所以沒能解開轉錄因子降解的秘密，主要卡在兩個地方。

首先，細胞中一定存在專職引渡瀕死蛋白的某種“死神”角色。但受限於過往的技術水平，科學家們顯然還沒能發現它。

另外，要想揭開轉錄因子降解的科學機制，就必須借助一些數量基礎龐大、可觀測的技術手段及工具，憑此來論證因果關系，從而得出扎實、完整的實驗結論。

不難看出，兩道難題都和技術有關。這意味著古欣要拿下的，必定是一項交叉研究。

命運總會在不經意間抖落一些橄欖枝。當時，古欣的男友Christopher Nardone正好在哈佛醫學院的著名遺傳學家Stephen J. Elledge麾下讀博，Stephen恰好又格外擅長大規模的遺傳學篩查。如果能和Elledge實驗室合作，古欣將有更大概率來發現那枚被很多人苦苦尋覓的關鍵蛋白分子。

於是，一項哈佛醫學院2個頂尖實驗室之間的交叉研究項目，便在古欣和Christopher這對情侶的共同努力下促成了，並於2022年初正式啟動。

一邊是來自Greenberg實驗室的高精尖生化手段，一邊是來自Elledge實驗室的超強大規模遺傳篩查技術，在雙方團隊的全力支持下，古欣和Christopher 很快便發現了那枚“死神”蛋白——Midnolin蛋白。

降解的故事終於迎來了它的主角。這還意味著，科學界將有可能首次發現一種有別於傳統泛素化修飾的蛋白質降解新機制。

簡單且優雅

早在2022年8月，古欣和Christopher就發現了Midnolin蛋白，隨後便被卡住了。對於該如何揭示Midnolin介導蛋白降解的具體機制，他們犯起了難。

研究陷入困境，古欣卻並不慌張。她靜下心來，開始廣泛尋找解決方法。終於，一款名為“Alpha Fold”的AI軟件闖入了她的視野。

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“它幫了一個大忙。”這是一款專做蛋白結構預測的軟件，當時才剛剛上線。古欣和Christopher驚喜地發現，這款軟件恰好能幫他們預測出Midnolin蛋白介導降解的具體機制。而軟件中預測的突變後結合位點及方式，都是可以被驗證的。

在“Alpha Fold”的幫助下，研究團隊發現，擁有467個氨基酸的Midnolin蛋白其實由3個區段構成。

一個區段和盛放死去蛋白質的“垃圾桶”密切相關，一個區段則直接負責與上百種降解底物的結合，古欣將其形象地命名為“catch domain”。這是Midnolin蛋白能夠幫助其他蛋白質降解的關鍵所在。它像極了一位靈活的“捕手”，抓住其他蛋白質，將它們直接喂入蛋白酶體，再由後者將它們降解。

蛋白質降解新機制示意圖。圖源論文

至於剩下的一個區段，古欣和同事們暫時還沒能厘清它的真面目。單從功能表型上看，這個未知區段非常關鍵。如果把它去掉，整個Midnolin蛋白將無法再幫助與之結合的其他蛋白實現降解。古欣目前只知它很重要，但暫時還不知道它為何重要。這將成為古欣和Christopher下一步的研究目標。

至此，Midnolin蛋白介導蛋白質降解的機制已被厘清。“我們發現的機制非常簡單，而且相當優雅。”Christopher在接受采訪時說道。

同心結

說來也巧，Christopher與古欣的相識始於一場面試。博士最後一年，古欣需要盡快找到一間合適的實驗室做博後。那年，她參加了3間實驗室的面試。Christopher所在的Elledge Lab是其中之一。

盡管最後沒有選擇Elledge ，古欣卻因此認識了Christopher這個天性純粹、熱愛科學的意大利男孩。

Christopher生在美國，但父母都是意大利人，家庭觀念很重。無論在事業上，還是在情感支撐上，Christopher都是古欣最親密的伙伴。他為人直率，總能和古欣思維同頻。更重要的是，Christopher和自己父母間的聯系非常親密，他完全能夠理解並支持古欣對家人的深厚情感。這對古欣而言很重要，因為在她心裡，始終藏著一個遺憾。

在古欣的舊行李包上有枚小巧的同心結，是8年前父親送她出國讀博時親手掛上的。那時，同為科學家的父親已確診癌症，機場一別，是古欣和父親的最後一面。

直到現在，她還清楚記得父親最後的叮囑：“MIT是個好學校，你要加油，爸爸等你回來。”如今，她發了Science，也找到了自己的歸宿，但最愛她的父親卻沒能如願等到重逢。每當想到這些，古欣便忍不住落淚，父親成了她一根愈合不了的折肋。

2011年，古欣從人大附中畢業，被順利錄取至北京大學生命科學學院。2014年，大三下半學期，成績優異的古欣開始著手申請留學深造的機會。與此同時，古欣的父親被查出癌症。

“從小到大，爸爸對我都很嚴厲，期待很高。他也有自己的實驗室，做信息科學的。無論是對自己，還是對實驗室要求都非常嚴格。”回憶起父親，古欣的臉上浮現出少見的困頓，語氣也間斷起來。彼時的古欣才21歲，她甚至想過放棄。放棄申請、放棄科研，一心一意守在爸爸身邊，陪他走完最後一程。

父親的態度卻很決絕：“如果你不申請，我就不太想治療了。”古欣懂得科研在父親生命中的份量，作為女兒，她無力拒絕，更不願讓爸爸失望。

拿到MIT的博士錄取通知書後，古欣依然想過放棄，“但我爸爸一直說，能進MIT不容易，要好好珍惜這個機會才對。”古欣不忍心辜負父親的期待，鉚著一股勁兒，踏上了飛往美國的航班。

遺憾的是，在古欣前往MIT讀書的第一年，父親便去世了。猝然接到噩耗的古欣甚至來不及提前預訂回國的機票，等她終於趕回北京時，爸爸已經去世3天了。直到現在，古欣仍然無法忘記父親送她去機場的最後一別。

平日沉默寡言的父親似乎已經意識到，這也許是能見女兒的最後一面了。他一邊叮囑古欣好好學，別擔心自己，一邊默默取下自己一直用著的同心結，系在了女兒的行李包上。“印象中，這是他為我做的最後一件事。”

8年來，古欣一直存在這樣一種信念。她相信爸爸一直在天上看著自己，甚至悄悄地把Midnolin蛋白推來自己身邊。她抓住每個機會，努力把研究做到極致，因為不想讓爸爸失望。最賣力的時候，古欣每周伏案工作超過80個小時，連做夢都在想，實驗為什麼沒能成功。

父親對科研的熱愛，古欣從小便看在眼裡。他去世後，古欣也會在無數個深夜輾轉難眠，思考科學對爸爸、對自己的意義。

“每個人最後都會走向死亡，知識是能夠永存於世、影響後人的最有價值的東西。”科研為古欣編織出了一個能穿越時空的“同心結”，和多年前父親送她的那枚一樣。落定心念後的古欣已然堅信，科研是自己畢生都要追逐和奉獻的事業。

今年春天，Christopher成為了古欣的丈夫。這對結緣於科研，相知、相愛於一篇論文的情侶，終於還是走到了一起。

閒暇時，古欣喜歡畫卡通畫。捕捉萬物神韻、勾勒線條再著色的過程，何嘗不像科研？她還曾為Christopher創作過一張俏皮的肖像畫。畫中的Christopher長著一雙炯炯有神的大眼睛，和望向科學、望向古欣的目光如出一轍。