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回顾点击化学理念提出之前的有机合成发展，二战后美国主导了该领域的前沿，研究工作侧重于通过碳碳键（C-C）的构建合成复杂的分子结构（特别是天然产物），涌现出以R. B. Woodward和E. J. Corey 等为代表的全合成大师。他们的工作体现了人们挑战自然的勇气，报道的一些新颖合成方法也让有机化学的内容更加丰富和系统化，但这些反应常因为操作难度高或产率较低，而不易被其他领域的研究者广泛应用。

核酸和蛋白质是自然界中常见的生物大分子，复杂的化学结构和丰富的生物功能由小分子单元借助碳-杂原子键（磷酸酯键和肽键）的链接而实现。受此启发，Sharpless 在2001年提出点击化学理念，强调以碳杂原子键（C-X-C）甚至无机连接的合成为基础，快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。

点击化学理念的倡导者认为，在化学和其它学科（材料，生物）的交叉领域，化学合成能处于核心地位，其本质是作为一门工具，而工具的复杂程度往往与它的应用性成反比，追求过分专业和高度复杂的工具是舍本逐末。分子的形式（Form）与分子的功能（Function）直接相关，但更重要的是实现功能[3]。

正所谓“良剑期乎断，不期乎镆铘；良马期乎千里，不期乎骥骜”，点击化学的核心思想似乎与中国古代朴素实用的哲学思想颇有一些相通之处。

点击化学反应的第一个经典之作

紧随点击化学概念的提出，一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC 反应）在2002年被Sharpless 和Medal组分别独立报道[4,5]。该反应可谓点击化学中的第一个经典之作。

叠氮和端炔在绝大多数化学条件下保持稳定，却可以在一价铜催化条件下，高效专一地转换为1，3-取代的三氮唑(图2)。与其结构完全一致的链接基团在自然界中尚未被发现，但条件温和、产率高、具有很高的化学选择性且不受水氧干扰等特点成为该反应的突出优势。虽然点击化学的意义并不仅仅在于降低操作难度，但相对简单的操作确实为这种技术的广泛使用创造了条件。如果用摄影技术来类比有机合成，那么天然产物全合成中用到的一些高难方法犹如需要反复摸索才能掌握的单反相机，让凡夫俗子只有欣赏的份儿，但点击化学好像便捷的手机拍照，使更多人可以轻松上手。

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?图2

六价硫氟交换反应的原理

CuAAC反应取得了巨大的成功，但是这个反应在应用上也有弱点：必须将叠氮基团引入有机化合物，这就导致反应放大时可能带来安全隐患；环加成反应生成的三氮唑堪称一个完美的链接方式，但此类化合物具有较大的极性和较低的溶解度，这些都在一定程度上限制了该反应在合成聚合物的材料领域和药物合成领域的应用。

基于CuAAC的成功经验和点击化学理念的进一步发展，Sharpless 课题组自2014年起集中报道了六价硫元素氟化物的合成及其独特反应性的一系列工作。和CuAAC反应类似，我们需要寻找一种基本化学条件下稳定存在，但在特殊情况下又超级活泼的官能团。

在高价硫化合物中，芳基磺酰氯（例如Ts-Cl）是有机化学家常用的亲电试剂。磺酰氯(-SO2Cl)活性很高，对湿气敏感，故在应用范围上有一定的局限性。幸运的是，高价硫氟化物在具有反应活性的同时，又在绝大多数化学条件下可以保持稳定，正是点击化学需要的官能团。高价硫氟化物最初的反应活性研究可以追溯到多年之前，但当时并没有引起相关的重视，而Sharpless教授团队意识到这类化合物的重要性，并在先前的基础上进一步发扬光大，开启了SuFEx 反应的探索历程(图3)。