為何你總"管不住嘴"?是"它"罷工了

2025-06-27 | 來源: 生物探索 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

3. Gαs是關鍵“工具”：只有當GPR45將足量的Gαs運送到位，MC4R才能高效地工作，激活ADCY3產生cAMP，從而向細胞下達“飽了”的指令。

研究人員通過實驗完美地驗證了這個模型。在培養的細胞中，單獨表達MC4R並不能顯著增加纖毛內的cAMP水平。然而，當同時表達MC4R和GPR45時，纖毛內的cAMP水平急劇飆升，其效果甚至堪比直接用藥物（α-MSH）強烈刺激MC4R。這說明GPR45提供的Gαs，極大地增強了MC4R的基礎活性。

最關鍵的遺傳學證據來自雙基因敲除小鼠。研究人員將Gpr45敲除小鼠與一種Adcy3基因功能缺陷（同樣導致肥胖）的小鼠進行雜交。如果GPR45和ADCY3在兩條不同的信號通路中工作，那麼雙重打擊應該會導致更嚴重的肥胖。然而結果是，Gpr45和Adcy3雙突變小鼠的肥胖程度，與單獨的Gpr45或Adcy3突變小鼠相比，並沒有任何加重。這在遺傳學上證明，GPR45和ADCY3處於同一條線性的信號通路中，GPR45的作用，最終就是為了服務於ADCY3的激活。

最後，回到最初發現的兩個肥胖突變——expansive (S214P) 和 extensive (Y287C)。研究人員發現，這兩個突變雖然不影響GPR45蛋白的穩定性或其與Gαs的結合能力，但它們都徹底破壞了GPR45定位到初級纖毛的能力。突變的GPR45蛋白被困在了細胞質裡，無法到達“工作崗位”。因此，它們也就無法將Gαs“快遞”到纖毛中，整個信號鏈從源頭上就被切斷了，導致了與基因完全敲除一樣的嚴重後果。

為抗擊肥胖打開一扇新窗

這項研究如同一部精彩的科學偵探小說，從一個宏觀的肥胖現象出發，通過層層遞進的證據，最終在分子和細胞器水平上揭示了一個全新的食欲調控機制。

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它告訴我們，GPR45是下丘腦室旁核神經元初級纖毛上的一個關鍵“門衛”或“轉運蛋白”。它通過一種非經典的方式，負責將Gαs信號蛋白運輸到纖毛中，為MC4R介導的飽腹感信號的產生提供必要的分子基礎。這種在特定亞細胞結構（纖毛）內維持局部信號分子池的機制，為我們理解大腦如何進行精細、高效的信號處理提供了全新的視角。

這一發現的意義遠不止於滿足我們的好奇心。G蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族是現代藥物研發中最重要的靶點家族之一，目前市面上約有三分之一的藥物都作用於GPCR。GPR45作為一個與肥胖直接相關的、高度特異性表達於大腦食欲中樞的GPCR，無疑是一個極具吸引力的抗肥胖藥物靶點。

人類的GPR45蛋白與小鼠的版本有著高達89%的序列同源性，其功能很可能在物種間是保守的。這意味著，未來或許可以開發出一種小分子藥物，通過激活或增強GPR45的“快遞”功能，提高纖毛內Gαs的水平，從而增強大腦自然的飽腹感信號，幫助人們在與饑餓的斗爭中占據更有利的位置。

當然，從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走。但毫無疑問，這項工作為我們理解和對抗全球性的肥胖危機，打開了一扇充滿希望的新窗戶。它提醒我們，在我們身體的每一個微小角落，都可能隱藏著解決重大健康問題的關鍵鑰匙。

參考文獻

Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989. doi: 10.1126/science.adp3989. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40472089.