為何你總"管不住嘴"?是"它"罷工了

2025-06-27 | 來源: 生物探索 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

既然GPR45的功能如此重要，那麼它到底在大腦的哪個具體位置、哪一類神經元中發揮作用呢？

研究人員首先檢測了GPR45在小鼠全身組織中的表達情況。結果顯示，GPR45的信使RNA (mRNA) 幾乎只在大腦中高水平表達，而在心臓、肝臓、肌肉等其他外周器官中幾乎檢測不到。這說明GPR45是一個高度特異性的腦源性蛋白。

隨後，他們將大腦進一步細分為不同區域。結果發現，在大腦內部，GPR45的蛋白表達水平在下丘腦 (hypothalamus) 中最高，而在大腦皮層、海馬體、小腦等區域則低得多。這與我們之前提到的下丘腦是能量平衡中樞的背景知識完美契合。在下丘腦內部，通過原位雜交技術，研究人員進一步將GPR45的表達精准定位到了室旁核 (PVH)，而在弓狀核 (ARH) 的POMC神經元中則沒有明顯的富集。

為了在功能上驗證這一定位，研究人員使用了遺傳學“手術刀”——Cre-LoxP系統，在特定類型的神經元中敲除GPR45。

當他們在抑制食欲的POMC神經元或促進食欲的AgRP神經元中敲除Gpr45時，小鼠的體重和食量均未發生任何變化。然而，當他們在室旁核 (PVH) 的神經元（使用Sim1-Cre工具鼠）或表達MC4R的神經元（使用Mc4r-Cre工具鼠）中敲除Gpr45時，小鼠無一例外地出現了與全身性敲除小鼠相似的肥胖表型。

為了排除發育過程中Cre工具鼠可能帶來的潛在影響，研究人員還采用了更為精准的病毒立體定位注射 (stereotaxic injection) 技術。他們將能表達Cre重組酶的腺相關病毒 (AAV-Cre) 直接注射到成年小鼠的室旁核 (PVH) 中，從而實現局部、成年的基因敲除。結果，在注射兩周後，這些小鼠的體重就開始顯著增加，7周後，它們已經變得明顯肥胖，脂肪量和瘦體重都遠超注射了無功能病毒的對照組。

所有這些證據都指向一個結論：GPR45正是在下丘腦的室旁核 (PVH) 這個食欲調控的最終決策中心，發揮著其至關重要的作用。

驚人的發現：GPR45不是“接收器”，而是“快遞員”！

至此，我們已經知道GPR45在何時（成年期）、何地（PVH）以及如何（通過抑制食欲）影響體重。但最核心的科學問題仍然懸而未決：在細胞內部，GPR45究竟做了什麼？

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研究人員首先探究了GPR45在細胞內的亞細胞定位。通過熒光標記，他們發現在培養的下丘腦神經元細胞和腎臓來源的IMCD3細胞中，GPR45蛋白並非均勻分布在細胞膜上，而是專門地、唯一地定位於我們前面提到的那個微小結構——初級纖毛 (primary cilia) 上。在Gpr45-GFP基因敲入小鼠的腦切片中，研究人員也觀察到了同樣的現象：在室旁核 (PVH) 神經元中，GPR45的綠色熒光信號與纖毛的標志物（如ADCY3）完美地重疊在一起，形成了一個個明亮的“天線”。

這一發現解釋了為什麼GPR45的突變會與“纖毛病”的症狀如此相似。但一個更大的謎團隨之而來。GPR45屬於G蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族，這類受體通常的工作模式是：在細胞外接收信號（如激素），然後激活細胞內的G蛋白 (G protein)，從而啟動下游的信號通路。

然而，GPR45的行為卻完全不符合常理。當研究人員在細胞中過表達GPR45時，他們發現GPR45強烈地與一種名為Gαs的G蛋白亞基結合。Gαs正是MC4R激活下游ADCY3、產生cAMP信號所需要的那種G蛋白。更令人震驚的是，過表達GPR45之後，原本散布在細胞質中的Gαs蛋白，竟然像被磁鐵吸引的鐵屑一樣，幾乎全部被“運輸”到了初級纖毛中！

在正常細胞中，只有一小部分纖毛（約占總數的48%）能檢測到Gαs的存在。然而，在Gpr45敲除小鼠的室旁核中，這個比例驟降至不足15%。這表明，GPR45的主要功能，竟然是將Gαs蛋白從細胞質中“搬運”到初級纖毛裡！

這是一種非典型的、前所未見的GPCR功能。GPR45不像一個等待信號的“接收器”，反而更像一個高效的“快遞員”或“貨物轉運蛋白”。它的工作不是啟動信號，而是為真正的信號接收器——MC4R，准備好必需的“信號工具”（Gαs）。

拼上最後一塊版圖：GPR45、Gαs和MC4R的協同作戰

現在，所有的線索終於可以匯集到一起，構成一幅完整的圖景。

1. GPR45是“快遞員”：它駐扎在室旁核神經元的初級纖毛上，其核心任務是源源不斷地將細胞質中的Gαs蛋白“快遞”到纖毛這個狹小的空間內，建立一個Gαs的“儲備庫”。

2. MC4R是“指揮官”：它同樣位於纖毛上。當來自弓狀核的“飽腹”信號（α-MSH）傳來時，MC4R需要Gαs這個工具來激活下游的“信號工廠”ADCY3。