新藥來了!這一無法治愈的疾病有救了?

2025-03-23 | 來源: 中國新聞周刊 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

美國約翰斯·霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院流行病學和醫學教授卡萊布·亞歷山大接受《中國新聞周刊》采訪時表示，藥物研發失敗率高的根本原因在於，還沒有足夠了解疾病本身，因此很難開發出能預防、逆轉或攻克這種疾病的藥物。“大腦是一個復雜的器官，科學家們對阿爾茨海默病的起因、發展過程了解得還很少，比如，澱粉樣蛋白累積在疾病過程中的作用。”

張守字表示，目前，藥物研發主要集中在Aβ和Tau蛋白這兩個靶點。然而，現有靶點可能僅觸及疾病根本原因的冰山一角。因此，即使臨床藥物研發設計得當，但由於治療靶點未能涵蓋阿爾茨海默病的所有發病機制，臨床治療效果也可能受到限制。

阿爾茨海默病的典型病理過程中，Aβ通常先沉積，之後Tau蛋白發生異常磷酸化和聚集，但兩者並非絕對線性因果關系。卡塞利向《中國新聞周刊》表示，相比Aβ，Tau蛋白病理才是導致認知功能損害的關鍵。

多奈單抗和侖卡奈單抗是針對Aβ靶點的免疫療法藥物。科伊切夫分析稱，盡管許多研究者正在探索不同的Tau蛋白免疫療法，但這一領域面臨巨大挑戰。由於Aβ主要積聚在神經元之間，免疫療法可以相對容易地幹預；Tau蛋白則位於神經元內部，作為細胞內的異常蛋白，幹預難度大大增加。如何通過免疫療法有效靶向Tau蛋白，仍是一個懸而未解的問題，目前這一領域尚未有重大臨床試驗結果。

卡塞利指出：“由於Tau蛋白位於細胞內部，難以直接靶向，目前所有針對Tau蛋白的治療嘗試都未能取得成功，可能正是由於這一技術上的難題。”

2016年5月19日，北京老年醫院精神心理二科（主要接收阿爾茨海默病患者），護士在配藥房准備每個患者的藥品，同時每天督促患者按時按量服藥。圖/視覺中國

難以忽視的副作用

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藥物難以回避副作用。

侖卡奈單抗和多奈單抗，均有可能引起腦腫脹或少量腦出血，這些副作用被稱為Aβ相關成像異常（又稱ARIA）。據禮來2023年公布的數據，多奈單抗的Ⅲ期臨床試驗中，治療組中，受試者發生影像學下的腦腫脹、腦微出血的比例分別為24.0％、31.4％，安慰劑組腦微出血的發生率為13.6％。“大多數的ARIA是無臨床症狀的，而且是可控的。”王莉表示，臨床醫生通過對患者臨床觀察和定期的ARIA隨訪，尤其是進行核磁共振成像（MRI）檢查，能有效監測ARIA的發生。

侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床試驗數據顯示，治療組中受試者發生腦腫脹和腦微出血的比例分別為12.5％和17％，而安慰劑組的比例分別為1.7％和8.7％。總體來看，在侖卡奈單抗治療中，腦腫脹和腦微出血的發生率為21.3％，而安慰劑組為9.3％。

ApoE4基因是阿爾茨海默病的高風險因子之一。孫永安表示，臨床研究發現，ApoE4攜帶者更容易發生ARIA。對於需要用藥的患者，醫生通常會建議進行基因檢測，以確認其是否為ApoE4基因攜帶者，尤其是ApoE4雙基因攜帶者。這些患者用此類藥物時，需要更謹慎地監測。

卡塞利表示，ARIA在ApoE4基因攜帶者中發生率較高，腦水腫比腦出血更為常見。據他了解，患者用藥後ARIA的發生率大致為：非ApoE4攜帶者15％，單基因攜帶者30％，雙基因攜帶者50％。

2024年7月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會拒絕批准侖卡奈單抗在歐盟上市。盡管侖卡奈單抗在延緩認知能力下降方面展現出一定療效，但歐洲藥品管理局認為，其潛在風險不容忽視，尤其是腦腫脹和潛在的腦出血，超過了療效帶來的益處。

亞歷山大接受《中國新聞周刊》采訪時表示，侖卡奈單抗和多奈單抗雖然在阿爾茨海默病治療中展現一定療效，但效果有限，同時伴隨不可忽視的安全風險。他指出，ARIA並非總是引發臨床症狀。有些患者即使出現ARIA，也不會表現出明顯不適，而另一些人可能經歷困惑、記憶障礙或跌倒等症狀，這些恰好是阿爾茨海默病進展中的常見問題。因此，使用這些藥物時，影像學檢查至關重要，單靠臨床觀察，往往難以准確判斷患者是否因藥物產生不良反應。