石正麗答《科學》雜志18問

7月24日，《科學》發表了對中科院武漢病毒所研究員石正麗的專訪，也以“特朗普欠我們一個道歉“為標題。
石正麗，這位蝙蝠冠狀病毒研究專家在疫情發生以來一直處在輿情旋渦中心。美國總統特朗普更是宣稱，正是新冠病毒從她的實驗室逃逸出來才導致的人類大流行。
圖 | “特朗普欠我們一個道歉”（來源：Science）
石正麗一直對這些質疑沒有正式發聲。直到 7 月 15 日，她通過電子郵件回答了《科學》雜志提出的 18 個問題。在這些答復中，她反駁了新冠病毒自其實驗室逃逸的說法，稱在疫情發生之前，他們從未接觸或研究過這種病毒，也不知該病毒的存在。“ 特朗普的說法危害並影響了我們的學術工作和個人生活。他欠我們一個道歉。”
她還指出，其實驗室所有員工和學生都接受了新冠病毒檢測，均為陰性，這也反駁了其實驗室成員感染引發疫情的推測。
對於美國國立衛生研究院（NIH）削減蝙蝠病毒研究支持的決定，石正麗認為這不可理解，且是絕對荒謬的。
看到石正麗對 18 個問題的回應，美國喬治城大學傳染病專家丹尼爾 · 盧西（Daniel Lucey）說，“這裡有很多我不知道的事實，直接聽到她的消息令人振奮。”
據《科學》報道，這 18 個問題的解答出台不易，歷經了 2 個月，也經過了中科院新聞工作人員的協調。下文為《科學》雜志采訪石正麗的問答原文，經DeepTech翻譯。
圖 | 2004 年，石正麗在廣西的一個蝙蝠洞中。（來源：ZHANG SHUYI）
1、問：你發表過許多有關冠狀病毒的論文，甚至警告過這些病毒從動物到人傳播的可能性。你有沒有發現這些警告沒有得到重視？與現實中大流行的規模相比，你的預期是怎樣的？
石正麗：跨物種感染的風險始終是存在的，中國針對這一問題立了項，建立了相關設施和設備，以及組建了專家團隊。隨著全球環境變化和人類活動的不斷擴展，人類感染的風險也在不斷增加，這得到了我們研究的證實。不過，我們的研究並未涉及流行病規模的調查。
2[b]、問：大流行對你個人和職業有何影響？[/b]
石正麗：這次大流行讓我認識到我們工作的重要性和必要性。我認為，如果能夠在疫苗和治療藥物方面進行更多基礎研究和技術開發，我們會得到更好的結果。
3[b]、問：關於新冠病毒的起源，你的理論主張是什麼？你的研究對這個問題有何啟發？[/b]
石正麗：根據我們團隊和國際同行的研究結果，新冠病毒很可能起源於蝙蝠。它可能已經在一個或多個中間宿主中發生了進化，並適應了人類，最終在人類之間傳播開來。不過，我們並不清楚究竟哪些動物是中間宿主，以及這種病毒是如何傳給人類的。
4[b]、問：假如病毒在物種間跳躍是自然發生的，你如何看待這種情況的可能性？武漢及其附近的蝙蝠有沒有可能感染了某個人呢？如果不在武漢，那麼可能在哪裡發生？你如何看待礦區附近居民染病後前往武漢的推測？[/b]
石正麗：從自然界宿主到人類的跨物種傳播有兩種途徑。其一是病毒由蝙蝠直接傳給人類，其二是病毒經由一個或多個中間宿主傳播給人類。對於新冠病毒，第一種可能性不能排除，但可能性很低。我傾向於支持第二種可能。
目前尚未科學證實中間宿主是何時、何地傳給人類的。以艾滋病為例，大的新興疾病流行時，其暴發地往往不是起源地，所以追蹤病毒起源是一個極具挑戰性的科學任務。
關於新冠病毒的起源和傳播途徑的確認，需要開拓性的視野，也需要全球科學家的合作，也需要時間。
我們在湖北省追蹤蝙蝠病毒多年，並未在武漢以及湖北省內的蝙蝠中發現與新冠病毒密切相關的冠狀病毒。我認為新冠病毒從蝙蝠到人類的跨物種傳播並不發生在武漢或湖北。
我想（你的最後一問）是指雲南墨江縣通關鎮的蝙蝠洞。迄今為止，附近居民並未感染新冠病毒，因此，所謂 “零號病人” 在礦區感染然後前往武漢的說法是錯誤的。
5[b]、問：武漢市華南海鮮市場的早期暴發，讓許多人認為是該地某種動物感染了人類。但逐漸發現許多早期感染者與該市場無關，那麼你對海鮮市場（在疫情）中的角色怎麼看？[/b]
石正麗：正如你所言，一些早期患者沒有華南海鮮市場暴露史。我們在該市場中的卷門把手、地面和污水等環境樣品中檢測到了新冠病毒，但在冷凍動物樣品中並未檢測到。（所以）華南海鮮市場可能只是一個擁擠的場所，在那裡發現了許多早期的新冠患者。
6[b]、問：據你所知，是否有檢測過華南海鮮市場的動物（樣本）？如果沒有檢測過，為什麼不這麼做？[/b]
石正麗：在湖北省政府的安排下，我的團隊和華中農業大學的研究員合作，采集了華南海鮮市場的環境樣本和冷凍動物樣本。我們只在卷簾門的門把手、地面、下水道這些環境樣本中檢測到新冠病毒核酸，並沒有在動物樣本中檢測到。
7、問：是否曾經嘗試過，利用（華南海鮮）市場的進貨登記，來檢測給市場供貨的上游養殖場？你的團隊或者其他團隊是否在任何養殖場或野生動物養殖場檢測出新冠病毒？如果是，這一系列研究發現了什麼？
石正麗：在湖北省政府的安排下，我的團隊和華中農業大學的研究員合作，采集了武漢附近以及湖北省其他地方養殖場動物和家畜的樣本。我們在這些樣本中沒有發現新冠病毒核酸。
8、問：你是否親自檢測過來自華南海鮮市場的環境樣本或動物樣本？如果是，你發現了什麼？如果不是，你對來自該市場的樣本檢測結果有何看法？
石正麗：我們在武漢海鮮市場的環境樣本中檢測到新冠病毒核酸，包括在卷簾門把手、地面和下水道中，但檢測到的病毒基因組拷貝數很低。
9、問：據我所知，最早報告的病例中，有一名與海鮮市場無關的患者，他在 12 月 1 日出現感染症狀，另一篇新聞報道稱 11 月份已經出現了病例。你知道的最早確診病例發生在什麼時候？病例統計數據如何？
石正麗：我沒有參與流行病學調查，所以對此了解不多。我記得我所在的研究所第一次接收到臨床樣本是在 2019 年 12 月 30 日，樣本被標記為“不明原因肺炎”。
10、問：你認為什麼地方最有可能發生動物到人的傳播？武漢？湖北？還是其他地方？
石正麗：在我們有確鑿的證據之前，我不能給出任何結論。追蹤病毒的起源是一個科學問題，科學家應該基於可靠的數據和科學證據來回答這個問題。然而，我前面提到的歷史經驗是值得注意的。
11、問：你曾經報告了一種蝙蝠冠狀病毒——RaTG13。很明顯，這是新冠病毒的遙遠祖先，他們有 1100 個核苷酸的差異。其他研究人員利用分子時鍾估計，RaTG13 和新冠病毒至少是在 20 年前分化的。你自己的推斷是什麼？你認為在蝙蝠和人類之間有一種中間宿主嗎？如果有，你認為最可能是什麼動物？為什麼？有數據表明穿山甲可能是中間宿主，你怎麼看？
石正麗：我不是生物信息學專家，所以我沒有估計出 RaTG13 和新冠病毒在進化上的關系。我認為，由自然宿主攜帶的冠狀病毒在演變成新冠病毒之前，至少會通過一種中間宿主進行傳播。穿山甲冠狀病毒與 RaTG13 以及新冠病毒的基因序列比較接近，它們可能有共同的祖先。但是根據現有的數據，我不能確定穿山甲是自然宿主還是中間宿主。
12、問：你或你認識的其他人，有和獸醫交流過嗎？比如某些動物生病可能與新冠病毒有關。
石正麗：從沒有。我不知道任何關注這方面問題的信息。
13、問：你的團隊對貓進行了一項有趣的研究，研究顯示武漢 102 只流浪貓和家貓中，有 15% 體內有新冠病毒抗體。哈爾濱另一個研究小組的研究表明，貓很容易感染並傳播病毒。貓可能是在家裡被感染的人感染，甚至紐約一家動物園裡的大型貓也被感染了。你認為 “貓更容易感染並傳播病毒” 可能性有多大？
石正麗：武漢新冠疫情暴發後，我們對采集的貓血清中新冠病毒抗體檢測顯示，家貓新冠病毒感染率和抗體滴度均高於流浪貓。所以我認為貓身上的新冠病毒感染很可能是通過人類傳播的。
14、問：貓可能是介於蝙蝠和人類之間的中間宿主嗎？你是否考慮過這種可能性？有人研究過嗎？我知道在你研究中，病毒暴發前貓血清沒有攜帶新冠病毒抗體，但那只是一個小樣本。你考慮過擴大調查范圍嗎？
石正麗：需要進行進一步的研究來調查貓是否為新冠病毒的潛在中間宿主。目前我們的實驗室沒有繼續進行關於貓的研究。根據我們實驗室和其他團隊的發現，病毒可能是由人傳給貓的。
15、問：據你所知，哪些中國的實驗室正在調查病毒的來源？他們的研究情況如何？你知道為什麼涉及新數據的論文發表得如此之少？
石正麗：中國的許多團隊正在進行這樣的研究。我們正在發表論文和數據，包括關於病毒起源的論文和數據。我們正在通過多種方式從不同方向追蹤病毒的來源。
[size=15]圖 | 石正麗團隊從野外捕獲的蝙蝠中取樣。（來源：生態健康聯盟）[/size]
16、問：武漢病毒研究所被舉世關注，因為該所被猜測為新冠病毒的可能來源。唐納德 · 特朗普總統表示，他非常相信病毒來自實驗室。這對你們實驗室有什麼影響？對你個人有什麼影響？
石正麗：我們於 2019 年 12 月 30 日首次收到新冠病毒的臨床樣本，當時稱為病因不明的肺炎樣本。隨後，我們與國內其他機構進行了快速的、平行的研究，迅速鑒定出病原體。新冠病毒的全基因組序列已於 1 月 12 日通過世界衛生組織提交並發表。在此之前，我們從未接觸或研究過這種病毒，也不知道它的存在。
來自世界各地的科學家壓倒性地得出結論：新冠病毒是自然產生的，而不是來自任何機構。
美國總統特朗普聲稱新冠病毒是從我們研究所泄露的，這完全違背事實。它危害和影響了我們的學術工作和個人生活。他欠我們一個道歉。
17、問：許多分析過新冠病毒序列的科學家得出結論，它不具有實驗室人造病毒的特征。但即便如此，某些研究人員也表示存在一種其它可能性：新冠病毒存在於你的實驗室，偶然感染了一名實驗室工作人員。他們注意到，曾經一些實驗室偶然感染並引起 SARS 病毒的傳播。所以你怎麼能排除這種可能性呢？
石正麗：在過去 15 年裡，我們已經分離出 3 種與蝙蝠有密切關系的冠狀病毒(這裡分離出的病毒是一種活病毒，可以在實驗室的培養細胞中生長)，它們都是與 SARS 相關的冠狀病毒。這些蝙蝠病毒具有 79.8% 的序列同一性，與新冠病毒有遠親關系。
2 月 3 日，我們在《自然》雜志上發表了一篇論文，報道了新冠病毒在全基因組水平上與一種名為 RaTG13 的蝙蝠冠狀病毒 (我想強調的是，我們只掌握了該病毒的基因組序列，並沒有分離出該病毒) 具有 96.2% 的相似性。
冠狀病毒大約有 3 萬個核苷酸，比大多數動物 RNA 病毒的基因組更大。基因組序列的 3.8% 差異對於冠狀病毒來說是一個顯著的差異。
3 月 18 日，來自斯克裡普斯研究所、哥倫比亞大學、杜蘭大學、愛丁堡大學和悉尼大學的 5 名著名病毒學家在《自然醫學》雜志上發表了一篇題為《新冠病毒的近端起源》的論文。
作者指出，盡管 RaTG13 總體上與新冠病毒有 96% 的相同，但它的刺突在受體結合區域不同。
4 月 23 日，美國新聞網站 “VOX” 引用了悉尼大學病毒進化專家愛德華 · 霍姆斯教授的觀點。
霍姆斯教授說，新冠病毒和 RaTG13 之間的基因組序列差異水平需要平均 50 年 (至少 20 年) 的進化。蝙蝠攜帶的 RaTG13 和新冠病毒的基因組在 1177 個核苷酸位置上存在差異。
自然進化需要很長時間來積累足夠數量的突變。突變發生在 1100 多個位置與新冠病毒完全相同的概率極小。因此，在自然界中，RaTG13 進化為新冠病毒僅在理論上可行。
同時，我所進行的研究和實驗嚴格按照國際和國家對生物安全實驗室的管理要求進行，實驗活動在所要求的生物安全實驗室進行。P3 和 P4 實驗室的設施和管理都非常嚴格。例如，研究人員必須穿戴個人防護裝備；實驗室的空氣必須經過高效過濾才能排出；廢水和固體廢物必須在高溫高壓下消毒；整個實驗過程由生物安全管理人員進行視頻監控；每年實驗室的設施和設備必須由政府授權的第三方機構進行檢測，只有通過測試後，實驗室才能繼續運行。我們機構的高水平生物安全實驗室一直安全、穩定運行。截至目前，未發生病原體泄漏或人員感染事故。
18、問：持懷疑論調的人提出了幾種該病毒從武漢病毒研究所泄露的猜想。我想問一些關於你們實驗室工作的具體的事實性問題，可以進一步闡明這些情況：
（1）問：研究所是否培養了蝙蝠冠狀病毒？
石正麗：我們僅從蝙蝠身上分離出 3 種活的 SARS 相關冠狀病毒菌株（SARSr-CoV），它們與 SARS 病毒具有 95-96％的基因組序列相似性，與新冠病毒的相似性不足 80％。這些結果分別發表於《自然》、《病毒學雜志》和《PLoS 病原體》。
（2）問：你的團隊是否從生物樣品中提取出病毒並進行測序？或者這項工作是在其他地方完成的？
石正麗：我們在實驗室中從生物樣品中分離出了病毒，提取了病毒 RNA（核糖核酸）。測序主要在武漢進行。
（3）問：你的實驗室最近是否對 SARS 相關病毒進行了任何動物實驗？如果是的，能否提供詳細信息？
石正麗：我們於 2018 年和 2019 年在研究所的生物安全實驗室中對轉基因（表達人類 ACE2）小鼠和果子狸進行了活體實驗。我們使用的病毒是與 SARS 病毒接近的蝙蝠 SARSr-CoV。此項工作嚴格遵守中國實驗室病原微生物生物安全管理規定進行。結果表明，蝙蝠 SARSr-CoV 可以直接感染果子狸，也可以感染具有人類 ACE2 受體的小鼠。不過，它在小鼠中顯示出低致病性，在果子狸中沒有致病性。這些數據正在整理並將很快發布。
（4）問：與研究所有關的某人是否有可能以其他方式被感染，例如在收集、采樣或處理蝙蝠時？
石正麗：不存在這種可能性。最近，我們對實驗室的所有員工和學生進行了血清檢測，沒有人感染蝙蝠 SARSr-CoV 或新冠病毒。迄今為止，我們研究所的所有員工和學生都是“零感染”。
（5）問：實驗室中是否有蝙蝠的生物樣本尚未進行病毒檢測？如果是這樣，你測試了多少樣本，還有多少未經測試？如果有未經測試的樣本，你如何確定其中沒有包含新冠病毒或與之相近的病毒？
石正麗：我們對收集的所有蝙蝠樣本進行了測試，包括蝙蝠肛門拭子、口腔拭子和糞便樣本，其中有 2007 份樣本呈冠狀病毒陽性。我們沒有發現任何病毒的基因序列比 RaTG13 更近似於新冠病毒。
（6）問：你的實驗室是最早完成（新型冠狀）病毒測序和分離的實驗室之一。你最早在何時何地開展測序工作的？
石正麗：我們於 2019 年 12 月 30 日收到了來自 7 名患者的第一批樣本。使用能檢測所有 SARS 相關冠狀病毒的全冠狀病毒 RT-PCR 和定量 RT-PCR（方法），我們發現有 5 名患者的樣本呈陽性。12 月 31 日，通過分析 RT-PCR 產物的測序結果後，我們確定它是一種全新的 SARS 相關冠狀病毒。然後我們利用不同的方法確認了結果，並且進行了全基因組測序以及病毒分離。我們於 1 月 12 日通過 WHO 向全球公布了基因組序列。
（7）問：2013 年的墨江山洞（發現了什麼）呢？你何時首次分離出 RaTG13？什麼時候完成了測序？
石正麗：2013 年，我們從雲南省墨江縣通關鎮收集的蝙蝠糞便樣本中，通過全冠狀病毒 RT-PCR 檢測到 RaTG13 病毒，並獲得了部分 RdRp（RNA 依賴的 RNA 聚合酶）序列。由於該病毒與 SARS 病毒的相似性較低，因此我們對此序列沒有特別注意。
2018 年，隨著我們實驗室的 NGS 測序技術和能力的提高，我們使用剩下的樣品對其進行了進一步測序，獲得了 RaTG13 的全基因組序列，除了 5'端的 15 個核苷酸。
由於樣品被多次用於病毒核酸提取，因此在完成基因組測序後就沒有樣品了，而且我們也沒有對其進行病毒分離和其他研究。在我們收集的所有蝙蝠樣品中，僅有一個樣品中檢測到 RaTG13 病毒。
在 2020 年，我們比較了新冠病毒序列和一些我們尚未發表的蝙蝠冠狀病毒序列，發現 RaTG13 與前者具有 96.2％的相似性。RaTG13 從未被分離或培養過。
（8）問：一些懷疑實驗室發生事故的人表示：你在 2016 年描述的蝙蝠病毒 BtCoV / 4991 就是新冠病毒。理由是，發布時，你只公布了一種蛋白質的序列，即 RdRp。基因庫 GenBank 上的 BLAST 分析表明，BtCoV / 4991 和 RaTG13 的 RdRp 是 100% 同源的。那麼 BtCoV / 4991 是否實際上就是 RaTG13，這與你 2020 年描述如何對只有 RdRp 序列的病毒進行完整測序的研究報告相吻合。如果是這樣，為什麼還要重命名該病毒？RaTG13 中的 “TG” 代表什麼？
石正麗：Ra4991 是蝙蝠樣品 ID，而 RaTG13 是樣品中檢測到的冠狀病毒的 ID。我們更改了名字是因為我們想更好地反映出樣本的收集時間和位置。13 表示它是在 2013 年收集的，TG 是通關鎮的縮寫，即樣品收集的地址。
（9）問：為什麼有些病毒只有 RdRp 序列而不是完整序列？你測試過的樣本中有多少個獲得了全序列？有多少個僅有 RdRp？
石正麗：由於資金和人力限制，我們不可能對所有樣品進行全基因組測序。我們希望在未來兩年內對一些其他樣品進行進一步的冠狀病毒全基因組測序。但是，對於某些樣品，由於其中的病毒核酸含量低，不可能獲得完整的病毒基因組序列。
（10）問：（疫情）暴發後你是否曾被指示消滅所有病毒？ 
石正麗：沒有。
（11）武漢的另一個實驗室或者武漢市疾病預防控制中心是否可能出現了意外泄露？如果你排除了這種可能性，原因是什麼？ 
石正麗：根據日常的學術交流和討論，我排除了這種可能性。
（12）問：還有其他我沒問到，但你想告訴公眾的事情嗎？
石正麗：隨著世界各地新發傳染病的不斷出現，科學家開始研究野生動物攜帶的病毒。這不僅是對來自它們身上的疾病進行預警的關鍵，還是用於疾病預防的重要科學依據。
在這種情況下，我與美國 EcoHealth Alliance 主席彼得 · 達薩克博士（Dr. Peter Daszak）進行了合作研究。
我們在病毒監控和病原體發現領域建立了良好的關系。我們的研究團隊在蝙蝠種群中發現了多種具有不同序列的冠狀病毒，其中一些具有傳播到人類和動物的潛力，例如 SARS 相關冠狀病毒，MERS 相關冠狀病毒，SADS（豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒）相關冠狀病毒等等。這些發現為預防和控制傳染病提供了重要線索。
我們不理解美國 NIH（為什麼）終止了我們合作項目的資金支持，我們認為這絕對是荒謬的。該項目是一項國際合作工作，旨在聚集來自不同國家的科學家，共同探索傳染病的早期預警和預測，這將有助於疫苗設計和藥物開發，從而保護我們免受冠狀病毒的威脅。在過去的 20 年中，冠狀病毒一直在破壞和影響人類的生活和經濟。
在這裡，我謹呼吁國際社會加強在新興病毒起源研究方面的國際合作。我希望世界各地的科學家能夠攜手並肩，共同努力。尋找病毒起源的目的是為了防止再次出現會危害人類社會的類似疫情爆發。只有這樣，當疫情出現時，我們才可以更有效地應對。
* 在收到石正麗回復後，《科學》編輯又追加了兩個補充問題。
問：你是否進行或參與了未發表的冠狀病毒增強功能（gain-of-function）實驗？如果有，是否可以提供詳細信息？
石正麗：沒有。
問：大多數地方的冠狀病毒研究都是在 BSL-2 或 BSL-3（生物安全等級 2 或 3）實驗室進行的，你的武漢病毒研究所直到最近才擁有可運行的 BSL-4，為什麼你要在 BSL-4 下進行冠狀病毒實驗？
石正麗：我們實驗室的冠狀病毒研究是在 BSL-2 或 BSL-3 實驗室進行的。
研究所的 BSL-4 實驗室投入運行後，根據 BSL-4 實驗室的管理規定，我們在 BSL-4 實驗室中使用低致病性冠狀病毒作為模型病毒對科研人員進行了培訓，旨在為進行高致病性微生物的實驗活動做准備。
新冠病毒爆發後，我國規定新冠病毒的培養和動物感染實驗應在 BSL-3 或以上實驗室進行。由於我們研究所的 BSL-3 實驗室不具備進行非人類靈長類動物實驗的硬件條件，為了進行上述研究，我所向政府機構申請並獲得了在武漢 P4 實驗室進行新冠病毒實驗的資格，其中已開展了恒河猴動物模型等研究。實驗活動受到我所生物安全委員會的監督，符合生物安全法規。