減肥: 減肥藥司美格魯肽的誕生從毒蜥蜴

2023-08-09 | 來源: 科學大院 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

四十年前，麻省總醫院的幾位科學家在美國東北的魚人碼頭解剖一條被他們稱為“世界上最丑魚類”的魚，而紐約(专题)一家退伍軍人醫院的醫生則在美國西南的荒漠捕捉毒蜥蜴。

四十年後，經過藥廠持續研發和不斷改進，他們看似毫不相關的研究成果卻為減肥帶來了革命性變革——2021年，美國食品藥品管理局（FDA）批准司美格魯肽用於肥胖（BMI≥30 kg/m2）或患有至少一種並發症（高血壓、2型糖尿病或高膽固醇血症）超重（BMI≥27 kg/m2）成年人的長期體重管理。

圖1. 琵琶魚

圖2. 吉拉毒蜥

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在作為減肥藥上市之前，司美格魯肽首先被批准治療2型糖尿病。它屬於胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑藥物，這類藥物與天然GLP-1分子類似，可以通過激活GLP-1受體改善葡萄糖耐量，並適當降低體重。雖然GLP-1受體激動劑與減肥相關的作用機制尚不完全清楚，但其可以增加飽腹感，降低食欲。

這些科學家對琵琶魚和吉拉毒蜥的關注，最初是因為這兩種動物可以讓他們方便地提取研究對象——消化道激素。

發現：始於琵琶魚的胰島

20世紀70年代，重組DNA技術問世，讓准確快速解碼蛋白質氨基酸序列成為可能。Joel Habener當時是麻省總醫院一位年輕的內分泌學家，他致力於利用這些新技術鑒定編碼胰高血糖素等多肽激素的基因。但哺乳動物的胰島內分泌細胞分散在外分泌細胞之間，難以分離。因此，Habener把目光轉向了琵琶魚——一種外形丑陋，以尖利的牙齒和頭部形似小燈籠的“擬餌”為特征的深海魚類。琵琶魚的胰島幾乎全由內分泌細胞組成，省去了復雜的純化工作。

研究小組在波士頓(专题)居民的傳統度假勝地科德角（Cape Cod）找到一位漁民，幫助他們在這片海域捕撈琵琶魚。抓到魚之後，Habener的博士後和博士生迅速取出胰島並將其扔入液氮中冷凍。利用這些材料，Habener等人分離並鑒定出了琵琶魚胰高血糖素原前體，發現琵琶魚存在由兩個不同非等位基因編碼的胰高血糖素原——除了胰高血糖素，它們還各自包含一段胰高血糖素相關序列。此後，其他研究者陸續鑒定出倉鼠、牛和人類等哺乳動物胰高血糖素原序列；與琵琶魚不同，哺乳動物的胰高血糖素原前體同時含有胰高血糖素和兩種胰高血糖素相關肽，研究者將其命名為GLP-1和GLP-2（圖1）。在不同物種中，GLP-1的序列高度保守，暗示其具有非常重要的生物學作用，這也激發了科學家深入研究的興趣。