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口服藥:輝瑞Paxlovid比國產VV116

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2022年12月28日,新英格蘭醫學雜志 (NEJM)刊登了關於君實生物醫藥科技有限公司和蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司負責研制開發的抗新冠病毒口服藥物VV116的臨床試驗結果[1]。該試驗以上海交通大學附屬的瑞金醫院牽頭開展,為一項多中心、單盲(研究者保持盲態)、隨機、對 照 III 期非劣效性臨床試驗。

VV116為小分子口服抗SARS-CoV-2病毒藥物,其設計結構類似於美國生物制藥公司吉利德科學研制的瑞德西韋(Remdesivir)。通過靜脈注射治療新冠的藥物Remdesivir於2020 年10月 22日已經獲美國藥監局(US Food and Drug Administration:FDA)批准。此項VV116臨床試驗的對照組為FDA批准的口服藥Paxlovid,通常被稱為新冠“特效藥”。


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什麼是非劣效性試驗?

三期臨床試驗可以劃分為不同的類型,其中最常見的是優效性和非劣效性試驗。優效性和非劣效性是臨床試驗中兩個比較容易混淆的概念。優效性試驗的目的在於檢測試驗藥物的療效是否優於標准藥物。非劣效性試驗的目的是檢測試驗藥物的療效是否不劣於標准藥物或至多比標准藥物相差δ,這裡δ > 0 為試驗預先設定的非劣效限度。在VV116試驗中,如果風險比例的95%置信區間的下界不低於0.8,則可以得出VV116不劣效於Paxlovid的結論。雖然有時試驗藥物相對於標准藥物的療效稍差,但如果兩者的差異是在一個可以接受的范圍之內,並且試驗藥物具備許多其它優點,例如用藥途徑較方便(以口服或貼片形式用藥,而非靜脈注射)、毒性較低、副作用較少或者價格相對便宜,那麼非劣效性試驗會更加適用於這種情況。


與優效性試驗相比,非劣效性試驗在設計、執行和詮釋上難度較大。我們不能簡單地認為非劣效性試驗是優效性試驗的後備方案。在非劣效性試驗中,對照組通常是當前的標准藥物(VV116對照組為Paxlovid)。如果試驗組與對照組之間的療效差異的95% 置信區間不包含非劣效限度(在VV116試驗中,風險比例的95%置信區間的下界不低於0.8),那麼我們可以得出試驗藥物非劣效於標准藥物的結論。進一步而言,如果療效差異的95% 置信區間甚至也不包含原假設預先指定的參數值(風險比例的95%置信區間的下界不低於1),那麼我們可以直接確認試驗藥物的療效優於標准藥物,即得出優效性的結論。根據封閉檢驗原則(Closed testing principle),我們無需對此時的多重檢驗作調整[2]。

但是,反之則不成立:如果優效性試驗不能夠拒絕原假設,即無法得出試驗藥物優效性的結論,那麼我們不可以隨後進行藥物非劣效性的檢驗。這是因為若需要檢驗藥物的非劣效性,則我們必須在試驗啟動之前明確地指定非劣效限度的大小。然而,若試驗的整體設計基於藥物的優效性檢驗,則我們不會預先確定該非劣效限度,而它的取值對於非劣效性試驗至關重要,並且也不允許在試驗數據分析後才確定該限度。


2

如何在優效性和非劣效性試驗中選擇目標分析人群?

假設檢驗通常包括一個原假設和一個備擇假設。一般而言,原假設是我們希望在數據的支持下拒絕的假設,而備擇假設則是和原假設相對立的假設,即我們希望可以得到數據的支持並接受的假設。

在臨床試驗中,我們應盡量確保試驗按照預先設定的方案進行,並將操作失誤或偏離方案所帶來的影響降為最低。試驗的參與者對於研究方案的依從程度取決於諸多因素。例如,病人可能會拒絕隨機分配的藥物,或者可能由於病情惡化或未達到預期療效而提前退出試驗,也可能因為藥物的毒性或副作用過強而退出試驗,甚至會從所分配的治療組轉到其它治療組。
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