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抗癌最新療法 健康細胞再不用受傷

傳統化療中,藥物一般都是為了清除那些殘留在身體各處的癌細胞,盡管具體的癌症類型會對應使用不同的藥物,但殺滅的目標大都是那些增殖過快的細胞,因此這一過程也會誤傷原本就生長很快的正常細胞,導致掉頭發或者消化不良。為了減少對正常組織的損傷,增強對腫瘤的靶向性,許多科學家都在設計特異性更高的藥物。


最近兩年,不斷有這類抗癌藥物經FDA批准上市,例如2019年批准用於治療人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌的藥物曲妥珠單抗(Trastuzumab)。它針對的就是那些高度表達HER2的細胞,HER2是許多癌細胞表面會高度表達的一種受體,通過單抗與受體結合,癌細胞便無法接受新的表皮生長因子刺激,以此達到減緩癌細胞生長,殺滅癌細胞的效果。

從生物學上來說,我們體內基因中有一部分充當著癌基因的身份,一部分充當著抑癌基因的身份。正常情況下,前者一般都是低表達水平,就如同HER2一樣,但這些基因如果過度激活就會導致細胞開始異常增殖,形成腫瘤。而類似曲妥珠單抗的藥物就是針對了癌基因來發揮作用。

而抑癌基因則擔當著細胞監管者的身份,例如TP53基因(負責表達p53蛋白),其嚴格掌控著細胞周期,一旦它發生突變,細胞將突破細胞周期的禁錮,開始不受控制地分裂。

盡管突變的p53不會像HER2一樣在細胞表面表達,但這不代表我們不能在細胞表面找到它的相關線索。得益於體內的胞內的蛋白水解過程,一些突變p53蛋白分解後的多肽(peptides)會隨著人類白細胞抗原分子(HLA)一起呈遞到細胞表面,也被稱作pHLA。

在p53突變中最常見就是R175H,其中蛋白序列175位點的精氨酸被替換成了組氨酸,這也是所有抑癌基因突變中突變頻率最高的位點。如果能設法讓T細胞識別到這些pHLA,那麼一切問題就迎刃而解了。

精准找到敵軍

現在《科學》的新研究就專門設計了連接這兩個關鍵要素的抗體,也被稱作雙特異性抗體,它不同於我們印象中的Y型抗體,新抗體舍棄了常規抗體的莖,只留下了臂,可以連接兩個特異性抗原。而新研究中設計的抗體則可以一邊招募T細胞,一邊可以帶著T細胞找到那些具有p53突變pHLA的細胞。一旦發現了這類細胞,T細胞就會被激活並介導靶標細胞的凋亡,成功殺死癌細胞。

研究通過篩選,選取了激活效率最高的雙特異性抗體,並在人多發性骨髓瘤(KMS26)小鼠模型中進行了測試。這些抗體在兩周內利用泵體源源不斷地進入到了小鼠體內,保證了穩定的血漿抗體濃度。與對照組相比,體內充滿雙特異性抗體的小鼠腫瘤體積迅速縮小,最終幾乎接近消失。

隨意設計搭配


說到T細胞抗癌療法,大家肯定比較熟悉的就是CAR-T療法。與研究中提到的雙特異性抗體相比,同樣是利用T細胞殺滅癌細胞的CAR-T療法局限性要更高。因為CAR-T需要從癌症患者外周血中分離和純化自身T細胞,經過基因工程修飾後再輸送回患者體內。整個療法的工程量不小,並且只是一對一的個性化療法。

而雙特異性抗體則百搭多了,除了上面提到的可以募集T細胞來攻擊p53突變的細胞,抗體還可以用來搭建和配對其他基因突變抗原。而《科學·免疫學》則針對RAS基因設計了配對的雙特異性抗體。RAS基因突變時,會給細胞傳遞錯誤的生長信號。通常,RAS抑制劑很難起作用,因為RAS蛋白形狀比較光滑且缺少結合位點。

他們也將這種全新的雙特異性抗體稱作突變相關新抗原靶向抗體(MANAbody),在表面抗原很少(甚至細胞表面小於10個抗原拷貝)的情況下,這種抗體仍然能准確地進行識別,並誘導T細胞殺滅識別到的異常細胞。

要知道,大約25%的癌症患者的異常細胞都伴有RAS突變,這意味著,這種抗體一旦投入應用,有1/4的癌症患者或許就能從病痛中無副作用地痊愈。

《科學·轉化醫學》的研究測試了雙特異性抗體在白血病治療中的應用潛力,在T細胞表面也會有β鏈可以供雙特異性抗體針對結合。而經過挑選特異在癌細胞特有的β鏈,雙特異性抗體介導的免疫反應也完全可以在不傷害其他健康T細胞的條件下,殺滅癌變的T細胞。這一點從患有T細胞淋巴瘤和白血病提取的細胞實驗中得到了確認。

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