合成致死在癌症治疗中的作用(图)

2017-05-23 | 来源: 创药网微信号 | 转到微信 | 有0人参与评论 | 字体: 放大缩小 | 收藏 | 打印

　　对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变都不会导致细胞死亡，而两者同时突变就会导致细胞死亡，这种现象就称为合成致死。近年来，合成致死逐渐成为开发新一代肿瘤靶向药物的潜在策略。当肿瘤细胞中某一条特定通路发生突变，抑制其合成致死相关分子的活性会导致肿瘤细胞死亡。随着阿斯利康将聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂Olaparib（奥拉帕尼）成功推向市场，给合成致死从理论走向临床应用带来突破性进展。本文结合相关文献，编译整理了合成致死在癌症治疗中的研究进展和潜在作用。

　　概述

　　合成致死最早是1922年Bridges在果蝇中观察到的一种遗传现象，之后在1946年由Dobzhansk对其命名。Bridges发现，对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变都不会导致细胞死亡，而两者同时突变就会就会导致细胞死亡，这种现象被称为合成致死。随后，在酵母中发现了多种合成致死相互作用关系，直到人类基因组测序的完成以及全基因组RNAi（RNA干扰）的实现，这些相互作用在实验性哺乳动物系统中也被相继发现。众所周知，癌症治疗的主要挑战在于如何在杀死癌细胞的同时不损伤正常细胞，化疗的主要限制来源于化疗药带来的毒副作用和耐药性。理论上，合成致死可以保证在正常细胞不受影响的情况下，选择性靶向杀死癌细胞（图1）。2014年12月19日，奥拉帕尼获美国FDA批准，作为单药治疗至少接受过3次化疗或者怀疑BRCA突变的晚期卵巢癌患者。PARP抑制剂奥拉帕尼可以抑制BRCA1/2突变的癌细胞，作用机制就在于PARP和BRCA1/2的合成致死相互作用。BRCA1/2缺陷的细胞对奥拉帕尼的敏感程度是正常细胞的1000倍。

　　

　　图1：合成致死模型

　　癌症治疗中有潜力的合成致死相互关系

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　　虽然合成致死相互作用已经可以在人类细胞中进行广泛的筛选，但是它们在癌症治疗中很多潜力仍然不明确。下面介绍几种癌症治疗中有潜力的合成致死作用。

　　致癌基因

　　1）K-Ras

　　K-Ras是癌症中最常见的突变基因之一，是有潜力的药物靶标。然而，目前的研究表明K-Ras很难成为小分子药物的靶点。因此，寻找K-Ras的合成致死相互作用分子成为研究热点。Elledge和他的同事发现检查点polo样激酶PLK1与?K-Ras有合成致死作用。PLK1可参与有丝分裂大部分时期的调控。在K-Ras突变的肿瘤细胞中，抑制PLK1会导致强烈的前中期阻滞。然而，无论是正常细胞还是癌细胞，PLK1都是不可缺少的。因此，抑制PLK1对正常细胞和肿瘤细胞都会有影响，这种影响的不同之处在于量。通过筛选一部分K-Ras突变的细胞系，发现丝氨酸/苏氨酸激酶33（STK33）也可能与K-Ras存在合成致死作用。但是后续研究未能重现这一相互作用，并且抑制STK33并没有对K-Ras突变细胞产生特异性毒性。在K-Ras突变肺癌细胞系中，TBK1（non-canonical IκB kinase TANK-binding kinase 1）显示出与K-Ras的合成致死相互作用。TBK1的作用机制可能是通过NFκB通路产生促生存信号。CDK4 也被认为与K-Ras存在合成致死相互作用，但是机制尚不清楚。CDK抑制剂MK-7965已经推进到Ⅱ期临床试验，在癌症治疗中显示出潜力。

　　2）Myc

　　Myc家族（包括c-Myc、N-Myc和L-Myc）是一组转录因子，通常过表达、扩增和易位，并且与不同肿瘤细胞有关。Myc也是一类很难成药的靶点。同样的，寻找与Myc能产生合成致死作用的分子具有重要意义。Quon与他的同事发现，激活Trail死亡受体DR5对Myc过表达的成纤维细胞是致死的。因此，DR5激动剂成为Myc突变癌症治疗的靶向药物。DR5激动剂TAS266正在进行实体瘤临床试验，实验结果尚不清楚。有研究报道，CDK与Myc存在组织特异性合成致死相互作用：在淋巴瘤、肝母细胞瘤和Myc依赖的乳腺癌中，Myc与CDK1存在合成致死关系；在成神经细胞瘤中，Myc与CDK2存在合成致死关系。