华人大牛全新工具超越“基因魔剪”：可修复近90%致病性遗传变异

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:25*

“耶，科学!”美国加州伯克利创新基因组学研究所科学主任 Fyodor Urnov 对于这个新的基因编辑工具的兴奋不能自已。2019 年 10 月 21 日，Nature 杂志官网预先在线发表了一项重磅研究成果，来自美国麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所 CRISPR 大牛刘如谦（David Liu）教授团队开发出一种超精确的新型基因编辑工具 PE （Prime Editors）。

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:25*

无需 DNA 双链断裂，无需额外的 DNA 模板，便可实现 ATCG 四种碱基间所有 12 种单碱基的自由“改变”，并且能有效实现多碱基的精准增删，这一成果完全可以称之为基因编辑领域的里程碑突破。

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:25*

（来源：Nature）
在 Nature 杂志官网今天配发的新闻报道中，刘如谦表示该新型基因编辑工具有望
帮助研究人员纠正
近 90%
已知的致病性人类遗传变异

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:25*

（美国国立卫生研究院已列出 75000 多个与疾病相关的 DNA 变异），而且
这一最新工具所能实现的精准编辑，也使研究人员更容易在实验室中开发疾病模型，或研究特定基因的功能。
Science 杂志官网今天也对此进行了报道，其中 CRISPR 的先驱、哈佛大学化学家乔治·丘奇（George Church）评价道说：“这是朝着正确方向迈出的一大步。”
Fyodor Urnov 认为，
PE 基因编辑工具很可能成为修复致病突变的有效方式
，不过他补充说，现在还为时过早，毕竟这项技术“今年才出现”。

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:26*

超越CRISPR

众所周知，人类基因包含 60 亿个 DNA 碱基，这些化学碱基通过 A、C、G、T 来表示。这些碱基通过配对，比如 A 和 T、C 和 G，来组成 DNA 双螺旋结构。
三十多年前，科学家们在人类肠道细菌基因中偶然发现一组重复回文密码，数年后，这个被简称为 CRISPR 的密码被科学家们巧妙利用，诞生了有史以来最强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9，并引发了整个基因编辑领域的爆炸式发展。

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:26*

作为当今生命科学领域最火热的基因编辑技术，CRISPR 基因编辑工具不仅为未来基因工程和治疗提供了全新的方案，也为基因的全面研究及其在生命中的重要性探索提供了强大的工具。

图丨CRISPR-Cas9 基因编辑系统（来源：bing）
虽然 CRISPR–Cas9 基因编辑工具可以轻松地改变基因组，但其实它仍然有些笨拙，容易出错和产生意想不到的影响，即所谓的

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:26*

脱靶效应
。
与 CRISPR–Cas9 基因编辑工具进行“大段”的碱基修改相比，基于 CRISPR 改良后的单碱基编辑技术则可以实现单个碱基的替换或增删，并且不会造成 DNA 链的断裂。
单碱基基因编辑之所以有效，是因为其实有时候 DNA 长链中只会有某一对碱基发生变异，这种现象被称为
“点突变”
（point mutation）。
2016 年，刘如谦团队改造了 CRISPR-Cas9 技术，

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:27*

研发出首个可编辑 DNA 单个碱基的基因编辑技术 CBE
（Cytosine Base Editor），可以将 C-G 碱基对转变成 T-A 碱基对；不久，该团队又获得可将 A-T 碱基对转变成 G-C 碱基对的

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:27*

碱基编辑器 ABE
（Adenine Base Editor）。
以 ABE 基因编辑器为例，可以重构单碱基 A 的分子结构，使其重组为 G，从而触发细胞对其他 DNA 链进行修复以完成整个转换过程。而最终的结果就是 A-T 碱基对被成功转换为 G-C 碱基对。
这种技术的精妙之处就在于，将基因编码中的错误进行重写
，而不是像传统编辑方法那样对 DNA 片段整体进行剪辑或切除。
而今天刘如谦团队发布的 PE 基因编辑工具

魏少军 · Posted: *2019-10-22 22:27*

，其突破在于实现了 ATCG 四种碱基间 12 种碱基的任意修改，比迄今开发的其他 CRISPR 替代技术都更精确、更灵活。

图 | PE 基因编辑工具原理（来源：Nature）
CRISPR Cas9 和 PE 系统都是通过在基因组的特定点上切割 DNA 来实现的。不同的是，CRISPR-Cas9 系统会破坏 DNA 双螺旋结构的两条链，然后依靠细胞自身的修复系统修补损伤从而实现编辑。